Is GPR55 de derde cannabinoïdereceptor?

Bij Royal Queen Seeds hebben we het endocannabinoïdesysteem (of ECS) al vaak behandeld. Dit keer gaan we er wat dieper op in. In dit artikel bespreken we nieuwe structuren die weleens de derde cannabinoïdereceptor, CB3, zouden kunnen zijn. Het ECS regelt allerlei processen in je lichaam. Een mogelijke nieuwe toevoeging aan dit allesomvattende netwerk is dus groot nieuws!

De wietplant bevat honderden interessante moleculen die voor unieke biochemische veranderingen in je lichaam zorgen. Met name veel cannabinoïden en terpenen binden zich aan receptoren van het ECS. Aangezien dit systeem een grote rol speelt in onze fysiologie, bekijken lopende onderzoeken of en hoe deze ECS-liganden (chemicaliën die aan specifieke receptoren binden) kunnen werken om bepaalde aandoeningen te behandelen.

Bovendien blijven wetenschappers het ECS bestuderen voor componenten die tot nu toe onbekend of niet geclassificeerd waren. Dergelijke bevindingen bestaan uit het identificeren van nieuwe bindingsplaatsen voor bestanddelen uit de cannabisplant. Mogelijk spelen deze een belangrijke rol in de toekomst van therapeutische wiet.

Lees hieronder meer over het ECS en maak kennis met de belangrijkste kandidaten voor 'CB3', waaronder de intrigerende maar onbekende GPR55. Aangezien de cannabiswetenschap zich in een rap tempo blijft ontwikkelen, is het de moeite waard om op de hoogte te blijven van deze belangrijke bevindingen.

Een primer op het ECS

Om beter te begrijpen waarom de CB3-receptor zo belangrijk is, en waarom GPR55 een waardige kandidaat is, moeten we eerst de basis van het ECS bespreken.

Het ECS speelt een groot aantal essentiële rollen in de menselijke fysiologie. Uiteindelijk helpt het om bijna elk ander systeem in je lichaam te reguleren door een staat van evenwicht aan te moedigen. Dit staat bekend als homeostase. Maar hoe bereikt het dit precies?

Het komt neer op een complex samenspel tussen verschillende componenten; namelijk receptoren, signaalmoleculen en enzymen.

• Cannabinoïdereceptoren

Het 'klassieke' ECS omvat twee soorten cannabinoïdereceptoren: cannabinoïde type 1 (CB1) en cannabinoïde type 2 (CB2). Deze receptortypen vinden we op veel plaatsen in het lichaam, van neuronen en immuuncellen tot huid- en botcellen. Ze bevinden zich op het oppervlak van het plasmamembraan van cellen. Daar wachten ze op activering door ECS-signaalmoleculen.

Zowel CB1 als CB2 behoren tot een groep receptoren die G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR's) worden genoemd. Wanneer een molecule zich eraan bindt, veroorzaken ze veranderingen in een 'G-eiwit' dat zich aan de andere kant van het plasmamembraan bevindt. Deze verschuiving zet een biochemische kettingreactie in gang die de noodzakelijke veranderingen in de cel veroorzaakt.

• Signaalmoleculen — endocannabinoïden

De signaalmoleculen van het ECS worden endocannabinoïden genoemd; 'endo' betekent 'binnen'. Wanneer nodig, produceren cellen deze chemicaliën en geven ze af om zich vervolgens te binden aan de cannabinoïdereceptoren van andere cellen. Post-synaptische neuronen maken bijvoorbeeld endocannabinoïden en sturen ze terug (retrograde) over de synaptische spleet om het binnenkomende neurotransmitterverkeer te regelen.

Er zijn twee endocannabinoïden die tot het klassieke ECS behoren: anandamide (AEA) en 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Na binding aan CB1- en CB2-receptoren op het oppervlak van de cellen, veroorzaken deze moleculen interne veranderingen die helpen om je systemen weer in balans te brengen.

Interessant is dat endocannabinoïden een vergelijkbare structuur en functie hebben als cannabinoïden in wietplanten (fytocannabinoïden). Daarom kunnen moleculen zoals THC zich ook binden aan je cannabinoïdereceptoren en cellulaire veranderingen opwekken. Sommige wetenschappers beschouwen het ECS als een 'therapeutisch doelwit'. Daarom wordt er uitgebreid onderzoek gedaan naar de potentie van cannabinoïden om dit vitale fysiologische systeem te moduleren.

• Enzymen

Tot slot zijn er enzymen; de derde groep componenten waaruit het ECS bestaat. Deze eiwitten produceren endocannabinoïden van andere moleculen wanneer je lichaam ze nodig heeft. Dit proces staat bekend als synthese. Ze breken ze ook weer snel af als ze hun doel hebben bereikt; een proces dat bekend staat als degradatie.

• Inzicht in het endocannabinoïdoom

Dankzij recente ontdekkingen hebben wetenschappers aanvullende componenten van het ECS geïdentificeerd. Dit staat bekend als het 'uitgebreide endocannabinoïdesysteem' of 'endocannabinoïdoom'. Dit omvat een reeks liganden, twintig metabole enzymen en meer dan twintig receptoren^[1]. Deze enorme uitbreiding van het netwerk bestaat uit componenten die betrokken zijn bij een groot aantal processen, van pijnsignalering tot genexpressie en vetverbranding. Deze bevindingen maken de weg vrij voor de vele andere mechanismen waarmee cannabinoïden in het lichaam kunnen werken.

GPR55: de derde cannabinoïdereceptor?

We weten inmiddels dat CB1 en CB2 tot de G-proteïnegekoppelde receptorklasse behoren. Maar cannabinoïden binden zich ook aan andere leden van deze grote familie, waaronder G-proteïnegekoppelde receptor 55, afgekort 'GPR55'. Wetenschappers noemden deze site vroeger een 'weesreceptor', omdat de endogene liganden onbekend bleven. Inmiddels is het echter bekend dat verschillende ECS-liganden aan de site binden, waaronder anandamide^[2].

Wetenschappers hebben GPR55 voor het eerst geïsoleerd en gekloond in 1999^[3]. Nu blijkt dat de receptor op veel plaatsen in het lichaam voorkomt. In het centrale zenuwstelsel worden hoge niveaus ervan aangetroffen in het cerebellum en de hippocampus. Dit is een gebied van de hersenen dat betrokken is bij geheugen en leren. De receptor komt ook voor op perifere plaatsen, waaronder cellen in de milt, het maag-darmkanaal en de bijnieren. Onderzoeken hebben ook hoge niveaus van GPR55-expressie gevonden op bepaalde kankercellen.

Het is opvallend dat GPR55 een 'lage homologie' (een andere genetische structuur) dan CB1 en CB2 heeft. Het deelt slechts 13,5% van dezelfde aminozuren (de bouwstenen van eiwitten) met CB1 en 14,4% met CB2. Ondanks dit genetische verschil zijn sommige wetenschappers tot de conclusie gekomen dat GPR55 de titel CB3 verdient.

Bepaalde onderzoeken gebruiken een zogeheten 'knock-out muismodel' om de effecten van cannabinoïden te bepalen. Zonder de genen die deze eiwitten coderen, bezitten de muizen geen CB1- en CB2-receptoren. Maar aangezien cannabinoïden soms nog steeds effect opwekken bij deze muizen, zijn wetenschappers op zoek naar andere receptorplaatsen waar veranderingen optreden.

In het British Journal of Pharmacology is een studie gepubliceerd. Men testte een reeks plantaardige en synthetische cannabinoïden^[4] op GPR55. De bevindingen geven aan dat anandamide, 2-AG, CBD en andere moleculen succesvol binden aan GPR55.

GPR55 en CBD

Maar wat betekent dit voor wietgebruikers? Leiden deze bevindingen tot veranderingen in de manier waarop we wiet gebruiken? Door erachter te komen hoe cannabinoïden in het lichaam werken, kunnen wetenschappers hun mogelijke therapeutische toepassingen achterhalen.

De FDA heeft het CBD-bevattende medicijn Epidiolex goedgekeurd voor gebruik bij ernstige vormen van epilepsie. CBD werd zelf wereldberoemd dankzij bekende anekdotes over kinderen die aan epileptische aanvallen leden. Ondertussen gaan wetenschappers gewoon door met het bestuderen hoe CBD precies in het lichaam werkt. Het blijkt dat GPR55 weleens een rol zou kunnen spelen.

Maar enkel omdat CBD zich bindt aan GPR55, wil nog niet zeggen dat het de receptor 'activeert'. In feite is het een antagonist. Dit betekent dat het de werking van andere moleculen die de site activeren remt. De effectiviteit van CBD komt mogelijk voort uit het vermogen om tijdelijk chemicaliën te blokkeren die de prikkelbaarheid van neuronen verhogen via binding aan de GPR55-receptor^[5].

Wetenschappers van de Universiteit van Lodz in Polen hebben ook gesuggereerd dat GPR55-receptoren kunnen dienen^[6] als een therapeutisch doelwit voor het prikkelbaredarmsyndroom (PDS). Deze aandoening gaat gepaard met symptomen van vermoeidheid, gewichtsverlies, aanhoudende diarree en buikpijn. In studies probeert men te bepalen of het blokkeren van de receptor door middel van antagonisten kan helpen de symptomen van de aandoening te beheersen. Hierdoor wordt CBD een potentiële kandidaat.

Overige G-proteïnegekoppelde receptoren

Er zijn nog meer leden van de G-proteïnegekoppelde receptorfamilie opgenomen in het uitgebreide systeem van het endocannabinoïdoom. We gaan ons verdiepen in twee ervan. Ook zullen we zien waarom ze in de toekomst mogelijk ook deel zullen uitmaken van de wereld van de cannabinoïde-receptoren.

• GPR18

De G-proteïnegekoppelde receptor 18 (GPR18), ook bekend als de N-arachidonoylglycine (NAGly-receptor), is een andere kandidaat voor de volgende cannabinoïdereceptor. Zowel THC als anandamide binden zich met hoge affiniteit aan GPR18. CBD bindt zich met lage affiniteit. Dit betekent dat de receptor enkele kenmerken deelt met de CB1-receptor. Daarom stellen sommige wetenschappers dat GPR18 moet worden beschouwd als een cannabinoïdereceptor^[7]. Hierdoor is het ook een kandidaat voor de CB3-titel.

GPR18 komt in hoge mate voor in testikel- en miltweefsel. Het is ook aanwezig in de thymus, dunne darm en witte bloedcellen. Momenteel onderzoeken wetenschappers de rol van de receptor bij bloeddrukcontrole^[8] en de regulering van intraoculaire druk^[9].

• GPR119

Ook GPR119 is een nieuwe cannabinoïdereceptor. In de toekomst speelt deze een mogelijke rol bij de behandeling van diabetes. De receptor wordt voornamelijk tot expressie gebracht in bètacellen in je alvleesklier en in je maag-darmkanaal^[10]. Momenteel is van slechts een paar endocannabinoïdoom-moleculen bekend dat ze aan deze receptor binden. Wetenschappers onderzoeken nog steeds welke fytocannabinoïden GPR119 moduleren en de rol ervan bij het reguleren van gewichtstoename en insulinesecretie.

De CB3-receptor: een evoluerend onderwerp

De eerste tekenen van het ECS zijn door wetenschappers in de jaren 60 ontdekt. Desondanks bevinden ze zich nog altijd in een zeer vroeg stadium. Op dit moment brengen ze het allemaal nog in kaart en discussiëren ze over de juiste titels. Ook ontdekken ze hoe moleculen van de wietplant verschillende receptoren precies beïnvloeden. Het is daarnaast belangrijk om te erkennen dat GPR55 en de gerelateerde receptoren niet de enige kandidaten zijn voor de CB3-titel.

Sommige wetenschappers beweren dat TRPV1 (een receptor die warmte en pijn detecteert) deze eer zou moeten krijgen, aangezien zowel CBD als anandamide aan de site binden^[11].

Een andere groep receptoren, bekend als peroxisoom proliferator-geactiveerde receptoren (PPAR's), zijn ook mogelijke kandidaten voor deze titel. Deze bevinden zich in de celkern en zijn betrokken bij genexpressie en vetmetabolisme. Een hele reeks cannabinoïden werkt samen met deze receptoren^[12], waaronder THC, CBD, THCV en CBG.

Maar deze sites zijn nog maar het topje van de ijsberg. Toekomstig onderzoek zal waarschijnlijk veel meer receptoren aan het licht brengen. Deze worden uiteindelijk onderdeel van een ECS dat veel uitgebreider is dan wat we vandaag kennen. Zulke onvermijdelijke veranderingen horen nu eenmaal bij wetenschap.

Onderzoeksgebieden worden voortdurend ondersteboven gekeerd door nieuwe bevindingen. Wat we vandaag denken zeker te weten, kan morgen volledig onjuist zijn. Bij Royal Queen Seeds vinden we het onze missie om op de hoogte te blijven van dit fascinerende onderwerp. Je kunt er dus op vertrouwen dat wij je informeren over deze belangrijke veranderingen terwijl ze zich ontwikkelen.